程雷
●医学博士、教授、主任医师、博士生导师
●南京医院（医院）耳鼻咽喉科主任
●南京医科大学国际变态反应研究中心执行主任
●医院过敏与自身免疫性疾病研究所副所长
●中华医学会变态反应学分会常委兼秘书长、鼻眼过敏性疾病学组（筹）组长
●中华预防医学会过敏病预防与控制专业委员会常委
●中国医促会过敏科学分会副主委兼秘书长
●中国中西医结合学会耳鼻咽喉科专业委员会常委，变态反应专家委员会主任
●中国医师协会变态反应医师分会委员
●《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》副总编
●《中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志》常务副总编
●欧洲《过敏》(Allergy)中文版副主编
专家观点EAACI过敏原免疫治疗指南：变应性鼻结膜炎变应性鼻结膜炎（allergicrhionoconjunctivitis）是累及鼻和眼的Ⅰ型变态反应疾病，导致鼻黏膜和结膜的慢性炎症，绝大多数为嗜酸粒细胞性炎症，在人群中的患病率约为20％。其症状通过变应原回避和药物治疗一般能得到控制，但仍有不少患者症状持续存在并对生活质量产生明显损害。对此，变应原免疫治疗（allergenimmunotherapy，AIT）是一个重要的治疗选择。欧洲变态反应和临床免疫学会（EuropeanAcademyｏfAllergyandClinicalImmunology，EAACI）专家工作组制定了新版AIT系列指南，包括五大部分内容：AIT应用于变态反应的预防、昆虫毒液变态反应、lgE介导的食物变态反应、变应性哮喘和变应性鼻结膜炎。AIT系列指南旨在为临床提供基于循证医学的治疗建议和推荐意见，作为－年EAACI重点项目，已先期完成针对文献的系统评价和Meta分析[1-2]，相关论文集于年６月在赫尔辛基举行的EAACI年会上发行。日前，该系列指南还面向EAACI会员和学界同仁进行了广泛的意见征集[3]，现将变应性鼻结膜炎AIT指南的要点作一解读分析。
一、适应证和禁忌证变应性鼻结膜炎的ＡIT是指定期反复给予患者变应原疫苗，以调节机体的免疫反应，其目的是为了减轻临床症状和减少对症药物使用，并预防发生哮喘和新的致敏。ＡIT有时也被称为变应原特异性免疫治疗、脱敏或减敏治疗，目前临床应用的治疗方法主要为皮下免疫治疗（subcutaneousimmunotherapy,ＳCIT）和舌下免疫治疗（sublingualimmunotherapy,ＳLIT）。该指南适用于变应性鼻炎伴或不伴结膜炎，有的患者可能伴有哮喘。
ＡIT的适应证:
需同时满足以下３点：症状强烈提示变应性鼻炎，伴或不伴结膜炎；对一种或多种临床相关变应原产生lgE致敏的证据［皮肤点刺试验和（或）血清特异性lgE检测阳性］；症状为中－重度，对患者日常活动或睡眠产生影响，尽管采取了规范化药物治疗和（或）变应原回避措施仍不能有效控制症状;
ＡIT也可适用于某些不太严重的ＡR，患者希望对鼻炎产生长期疗效且有可能预防哮喘;
最好使用已被临床证明疗效的标准化变应原制剂（疫苗）。需要指出的是，有些患者即使进行了皮肤点刺试验或血清特异性lgE检测，也可能无法确定主要变应原，特别是在那些有常年症状的多重致敏患者。在这种情形下，鼻腔或结膜激发试验也许对明确诊断有帮助，但仍缺乏确凿的证据。随着变应原组分诊断应用于临床，有可能在制定ＡIT最佳治疗方案中发挥作用，但能否提高ＡIT的疗效有待于进一步研究。
ＡIT的禁忌证:
主要包括：
哮喘未控制；
全身性自身免疫病活动期；
恶性肿瘤进展期；
妊娠期启动ＡIT。
还有以下几点作为相对禁忌证：
正在使用β受体阻滞剂；
严重心血管疾病（例如冠状动脉疾病）；
全身性自身免疫病缓解期或器官特异性疾病（例如自身免疫性甲状腺炎）；
严重精神疾病；
依从性差；
原发或继发性免疫缺陷；
正在使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。相对禁忌证需要专科医生仔细评估，仅在患者的预期获益明显超过潜在风险时谨慎选择ＡIT。
二、临床疗效根据对58项变应性鼻结膜炎ＳCIT和ＳLIT临床研究的Ｍeta分析显示，与安慰剂相比ＡIT能明显改善鼻结膜炎症状，减少对症药物的使用，并降低症状－药物联合评分。但是，不同临床试验之间存在的高度异质性表明针对某一种变应原制剂的个性化评价对于获取疗效证据的重要性和必要性。
ＳCIT通常推荐用于经规范化药物治疗后未达到有效控制的儿童和成人中－重度变应性鼻结膜炎，对成人季节性鼻炎的近期疗效优于常年性鼻炎，但这方面的对比研究并不多，且结果存在较大异质性。系统评价显示，无论是经修饰的类变应原（allergoids）还是未经修饰的变应原提取物，均有显著的近期效果（证据水平Ⅰ级，推荐等级Ａ），但仍缺少２种制剂之间的头对头直接比较。目前，重组变应原已推荐用于治疗牧草花粉症和桦树花粉症（证据水平Ⅰ级，推荐等级Ａ）。
一般来说，ＳLIT推荐用于治疗儿童和成人季节性变应性鼻炎，且对中－重度症状的患者在治疗过程中就能产生疗效（即近期效果）。ＳLIT通常需每天给药，可采用滴剂或片剂含在舌下至少1min，然后吞咽。牧草花粉ＳLIT建议进行３年，这样终止治疗后至少获得２年的远期效果。同样，变应性鼻结膜炎SCIT也需要持续3年，因为2年的疗程难以获得远期效果。
总体而言，AIT在疗程第一年就能看到产生疗效，但为了取得远期效果至少应进行３年的治疗（证据水平Ⅰ级，推荐等级Ａ）。随机对照研究表明，SCIT和ＳLIT二者均存在剂量－效应关系，高浓度的变应原制剂更加有效，但不良反应也随之增加，因此剂量选择时需要兼顾疗效和安全性问题。
三、影响疗效的因素首先是变应原制剂方面的因素，欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency,ＥＭＡ）推荐使用效价稳定的标准化变应原制剂。但一些变应原（例如霉菌）较为复杂，制剂稳定性存在问题。非标准化的提取物可能影响疾病诊断和AIT的疗效。另一方面，非标准化变应原制剂生产批次间的差异可能较大，增加了发生不良反应的风险。对于ＳLIT的变应原制剂来说，滴剂和片剂在变应原含量和使用剂量等方面存在一定差异，故要优先使用已被证明临床疗效的变应原制剂。
关于变应原混合制剂，实践证明牧草花粉混合物、树木花粉混合物用于ＡIT是有效的。目前已有少量研究对于不同类别的变应原混合物能否作为一种ＡIT产品使用进行评价，安慰剂对照研究显示牧草花粉与桦树花粉的多聚混合物SCIT是有效的，还有小样本研究显示儿童患者进行牧草花粉与尘螨变应原混合ＳLIT也有效。值得注意的是，变应原混合制剂有一些潜在缺点，如稀释效应、降解作用（某些变应原有酶活性）以及多种变应原混合物的疗效难以得到充分证明。因此，ＥＭＡ推荐只有同源性变应原（通常指同一类别，例如牧草花粉）可以混合，而具有酶活性的变应原（例如尘螨）则不能混合在其他制剂中。
在Meta分析中，很多SCIT和ＳLIT研究的亚组分析证实了尘螨、牧草花粉、树木花粉和杂草花粉等变应原制剂的近期效果。然而，所有变应原均存在明显异质性，尤其是真菌，提示不同种类的产品其疗效并不一致。
患者方面的因素对疗效的影响也不容忽视，包括多重致敏、合并哮喘、特殊人群（儿童、老龄和孕妇）以及治疗依从性等。如果患者为多重致敏，而临床症状主要由一种变应原引起，则可以考虑针对该变应原的ＡIT（证据水平Ⅰ级，推荐等级Ａ）。若多重致敏的变应原属于生物学同源性（例如２种牧草花粉），则可以采用单一变应原制剂或２种同源性变应原的混合制剂进行ＡIT。若多重致敏的变应原为非同源性，那么需要选择与临床症状相关的１~２种最主要的变应原分别进行ＡIT；若为２种变应原制剂，则推荐在不同部位分开给药，间隔30～60min。
合并哮喘的患者总体上对ＡIT的疗效没有影响，但在进行ＡIT前需严格排除禁忌证（如前述）。临床证实，控制良好的哮喘不是ＡIT的禁忌证（证据水平Ⅰ级，推荐等级Ａ）。对于儿童这一特殊人群，一般在年龄５岁以上的变应性鼻结膜炎患儿可进行ＡIT，其疗效和安全性得到肯定（证据水平Ⅰ级，推荐等级Ａ），但也有临床研究将４岁儿童纳入治疗对象。儿童开展ＡIT应提倡个性化，在综合考虑疾病严重度、变应原暴露与症状产生的相性、对生活质量的损害以及治疗愿望和依从性等因素的基础上进行临床决策。老年变应性鼻结膜炎患者如药物治疗无法控制症状，在排除禁忌证的前提下可考虑进行ＡIT（证据水平Ⅰ级，推荐等级Ａ）。也有研究证实了老年人进行牧草花粉和尘螨变应原ＳLIT的有效性和安全性。但总体上老龄人群很少采用ＡIT，应注意伴随疾病、尤其是心脑血管病以及β受体阻滞剂的使用情况。关于妊娠的影响，通常认为妊娠期不要开始进行ＡIT（此为禁忌证）。对处于剂量递增期的妊娠者可使用当前剂量继续进行ＡIT，直到妊娠终止后再恢复剂量递增。已经处于剂量维持期的孕妇如能很好耐受治疗，则可继续进行ＡIT。
患者依从性对ＡIT疗效的影响很大。这方面的研究不少，但结果迥异，文献报道的ＡIT依从性从18％～90％不等。影响依从性的主要原因包括：出现不良反应、治疗不方便、效果差、忘记用药、年龄和患者受教育水平等。需要采取一些措施来提高患者的依从性，例如通过手机、网络等智能化手段提醒患者按时治疗。当然，加强医患沟通和患者教育是十分重要的，可使患者了解ＡIT如何发挥治疗作用以及治疗过程中需要定期、规律给药。另外，ＳLIT在治疗过程中每３个月一次复诊对提高患者依从性有好处。
四、安全性SCIT是一种安全性和耐受性良好的治疗方法（证据水平Ⅰ级，推荐等级Ａ），但要注意适应证和禁忌证，医院注射变应原制剂。SCIT的全身不良反应从轻度到严重，可表现在皮肤、上下气道、胃肠道、心血管系统。在一项历时3年的统计调查中，超过２千万次注射，全身不良反应的发生率为0.1％，没有发生致死性反应。80％的反应发生在注射后30min之内，极少数有迟发性严重反应，因此要求患者在注射后至少留观３0min方可离开。ＡIT全身不良反应的危险因素有：
患者过敏症状正在发作期以及可能的变应原暴露；
感染；
肥大细胞性疾病；
既往对SCIT或SCIT有过全身反应；
甲状腺功能亢进；
严重哮喘未控制或处于不稳定状态；
严重致敏；
剂量递增过快和超剂量注射；
正在使用β受体阻滞剂；
注射技术差。
需要指出的是，当出现一次或多次严重不良反应，医患双方需要进行沟通，重新评估SCIT的获益和风险，以决定治疗是否继续进行。研究显示，SCIT同时给予抗lgE抗体注射能减轻全身不良反应（证据水平Ⅰ级，推荐等级Ａ），但治疗费用昂贵，且尚不清楚抗lgE疗法需要持续多久。
SCIT的局部不良反应表现为注射部位出现红斑、瘙痒或肿胀，通常发生在皮下注射约一半剂量后，局部处理（例如冷敷、外涂糖皮质激素）或口服抗组胺药可能对缓解这些反应有帮助。如果局部不良反应严重［注射部位红斑和（或）肿胀的直径＞10cm］，在下一次注射时需根据产品说明书进行剂量调整。在注射前预防性口服抗组胺药，可降低局部反应的发生频率和严重度，但不能预防全身反应的发生（证据水平Ⅰ级，推荐等级Ａ）。
SLIT也被证明安全性和耐受性良好（证据水平Ⅰ级，推荐等级Ａ）。总体上，其不良反应发生率与SCIT相似，但严重全身反应少见。在一项有６６个研究的综述中，超过例患者接受了万次以上的治疗剂量，结果显示大约每治疗４年仅发生１例全身反应，每累积个治疗年仅出现１例严重全身反应。但需要注意的是，SLIT大多数不良反应发生在家里而没有任何医疗观察，故患者应该知晓如何识别和处理不良反应，尤其是严重反应。同SCIT一样，当SLIT疗程中出现一次或多次严重不良反应，也需要重新评估获益和风险，以决定是否继续治疗。
ＳLIT的局部不良反应发生频度为40%~75％，与剂量有关。主要包括暂时性局部黏膜反应（例如口腔瘙痒或感觉迟钝、口腔黏膜肿胀、咽喉刺激感）或腹痛，大多发生在疗程初始阶段，通常是在治疗开始后的前３周，一般为轻症。这些不良反应偶尔也会导致治疗中断，发生率为４％～８％。服抗组胺药可以减轻局部不良反应。
五、存在问题AIT对变应性鼻结膜炎的治疗效果和安全性已有较充分的循证医学证据，但在临床应用过程中还存在以下几方面的重要问题值得进一步探讨：
疗效预测和量化的生物标记物；评判疗效的安慰剂对照研究；终止治疗后的远期效果；不良反应分级体系的标准化；提高SLIT依从性的方法；不同国家的AIT卫生经济学比较，等等。随着对这些问题的深入研究，将更加有助于提高AIT作为变应性疾病一线疗法的临床地位和价值。参考文献
1.DHAMIS,UNRMATOVU,ARASIS.etal.Allergenimmunotherapyforallergicrhinoconjunctivitis:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].Allergy,.[Epubaheadofprint].
2.MURMATOVU,DHAMIS,ARASIS,etal.Allergenimmunotherapyforallergicthinoconjunctivitis:asystematicoverviewofsystematicreviews[J].ClinTranslAllergy,,7:24-39.
3.RobertsG,PfaarO,AkdisCA,etal.EAACIGuidelinesonAllergenImmunotherapy:Allergicrhinoconjunctivitis[J].Allergy.;00:1-33.专业治疗白斑医院北京中科白癜风“平安医院”
推荐文章
热点文章
