重症行者翻译组朱研译
前言
发热是医务工作者经常会遇到的低龄婴儿（例如：出生90天以内的婴儿）来就诊的主诉，而且与发热婴儿的检查、诊断意向和治疗相关的医疗决策的制定充满挑战。在发达国家，这些其他方面表现正常的低龄婴儿通常由临床医师在回廊和急诊室进行评估，因为各种各样的原因他们成为临床医师显著的难题。
在低龄婴儿，发热经常是疾病的唯一表现，这使得临床上难以将良性自限性疾病的婴儿与那些更加严重，如果未经治疗可能进展为脓毒症、永久性功能丧失甚至死亡的婴儿区分开。因为这些临床不确定性，许多发热的低龄婴儿接受了有创检查，并给予经验性抗生素和入院治疗。目前，对于发热低龄婴儿，最优的管理和治疗策略还没有一致的共识。目前有多个标准基于婴儿发生严重细菌感染的风险对其分级，最常用的已经超过了25年，而这些标准没有考虑到在低龄婴儿中侵袭性感染发生率和流行病学的变化，以及在识别重症感染是由细菌还是病毒造成方面医学技术的进展。最后，目前的治疗推荐极大的忽视了因过度检查造成的潜在不良后果，包括假阳性结果、过度使用抗生素以及在评估处于危险期婴儿的过程中患者家庭所承受的心理和经济的负担。
在本章中，我们将重点介绍发热婴儿管理的历史背景，回顾重要的定义和术语，讨论与临床最相关导致低龄婴儿发热的病毒和细菌，描述目前风险分级工具指导医疗决策的制定，概括了研究及临床实践对于提高发热低龄婴儿管理的改进重点。
历史背景
自从二十世纪七十年代中期，许多建议检查和治疗非毒性发热低龄婴儿的推荐被发表。多年以后，随着医疗技术、抗生素和母婴卫生保健的进展以及新出现信息的分享，这些推荐发生了改变。先前的许多推荐是基于之前对儿童隐匿性菌血症的报道，这菌血症大多是由肺炎双球菌、B型流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟氏菌导致，并导致侵袭性脑膜炎。早期的报道着重在于出生后1-3个月分离出无乳链球菌（后来被称为B群链球菌[GBS]）和肠杆菌，特别是大肠埃希菌和沙门氏菌的婴儿，这些细菌是导致菌血症和脑膜炎的常见原因。部分因为这些风险的原因，在二十世纪70年代及80年代初期，推荐对所有发热的婴儿进行血培养、尿培养和脑脊液培养，给予经验性抗生素，并入院观察直至培养结果出来，但对于普遍实施这种策略的年龄限制存在较大差异性。
在二十世纪80年代中期，对医疗资源过度使用和与以前推荐相关风险进行了反思，基于临床和实验室特点制定了风险分级量表，被确定为低风险发生严重细菌感染的婴儿可以安全的在院外进行观察，并且通常不需要使用抗生素。在美国，最常用的标准就是在这一时期产生的，包括波士顿标准、密尔沃基标准、费城标准、和罗切斯特标准。这些标准主要依靠单个三级医疗中心对发热婴儿评估的经验制定，有效的区分了相对低风险发生细菌性脑膜炎和菌血症的婴儿（阴性预测值[NPV]93-%）。这些标准构成了许多当地学会和专业学会制定推荐和临床实践指南的基础，这些推荐和指南目前被健康服务人员所使用。
然而，随着这些标准显示出在区分低风险细菌感染患儿的高度可靠性，其局限性也在逐渐表现出来。第一，这些标准不是设计用来确定发热低龄婴儿为高风险细菌感染；第二，没有一种风险分级系统能可靠的确定小于1月龄的低风险患儿；另外，没有一种量表涉及后续出现快速且可靠诊断低龄婴儿病毒感染的技术进展，这一技术科显著影响婴儿为细菌感染的可能性。基于以上的局限性，对于目前院内及院外发热低龄婴儿评估和治疗的千差万别就不足为奇了。
定义
婴儿期患者发热的定义为直肠温度≥38℃（.4℉）。通过接触腋窝及耳部测得的温度精确性较差，但是有研究显示由监护者诉说的发热与直肠测温的相关性高达79%。因此，推荐对于仅有监护者诉说发热的婴儿应当与在医疗机构发现的发热同样重视。
在讨论低龄婴儿发热时常用的并需要进一步定义的术语包括“严重细菌感染”和“侵袭性细菌感染”。术语“严重细菌感染”经典的内容是细菌性尿路感染（UTI），菌血症和细菌性脑膜炎。偶尔，在一些部位有明确细菌感染作为病因，如细菌性肺炎、肠炎、皮肤和软组织感染以及骨感染也包括在严重细菌感染这一术语中。
近来，侵袭性细菌感染这一术语被用来描述细菌性脑膜炎和菌血症婴儿，其反应了细菌性尿路感染婴儿通常预后良好。一些专家推荐单独使用感染来源（如脑膜炎，菌血症，细菌性尿路感染）来提高术语命名的清晰度。
发热患儿感染的流行病学
病毒是导致低龄婴儿发热的常见原因，在这些婴儿，确定为病毒感染通常伴有较低的细菌感染风险（表1）。全面描述细菌感染导致的低龄婴儿发热确切流行病学和发生率非常困难。目前的数据还没有对细菌感染患病率大规模多中心评估分析，可用的数据报道主要通过不同时期单中心调查获得。对于不同年龄组细菌感染患病率的高质量数据同样缺乏。总的来说，婴儿发热大约8-10%为细菌感染。
病毒感染
单纯疱疹病毒感染比较少见，小于0.3%发热婴儿被鉴定为单纯疱疹病毒感染，但其是导致发病和死亡的重要原因，其相关死亡率大于15%，延迟初始抗病毒治疗将增加这一风险。新生儿单纯疱疹病毒疾病主要是围产期母亲病毒脱落传染给新生儿。感染多数发生在出生后第一月，当儿童超过6-8周龄后很少出现。单纯疱疹病毒可分类为局限于皮肤（Skin）、眼（Eye）、口唇（Mouth）的疾病（SEM病）；播散性疾病/脓毒症；或脑膜脑炎（其可合并脓毒症和SEM病），其可由HSV-1或HSV-2型病毒导致。虽然最终确诊为HSV感染的婴儿可达50%无发热症状，但发热可以是HSV感染的唯一表现，其他临床症状的存在，如：疱疹、癫痫、中毒症状、易怒、昏睡、结膜炎、囟门突出和体温波动，可帮助诊断。在HSV感染的婴儿，这些临床症状伴随实验室发现（如肝功能异常和脑脊液细胞增多）较无实验室发现更常见，当存在任何HSV感染症状和体征时应当立即考虑HSV检测，并给以阿昔洛韦经验性治疗。
肠病毒是导致低龄婴儿发热最常见的原因之一，其发病率随季节而变化，以夏秋季高发。在这些季节，发热入院的婴儿中40-50%可发现肠病毒感染。因为肠病毒阳性婴儿合并细菌感染的风险很低，所以通常只需要给予单纯支持治疗即可。新生儿中一种少见的肠病毒感染，表现为严重的病毒脓毒症，通常与母亲临产时急性肠病毒感染有关。治疗肠病毒脓毒症也仅限于支持治疗，如可能，可给予静脉免疫球蛋白，目前没有FDA认可的或者同情性用药的抗病毒治疗。鼓励进行肠病毒检测，特别是在夏秋季，对于其他表现良好的婴儿，确诊肠病毒感染可让临床医师安全的缩短住院时间并减少抗生素暴露。
人双埃柯病毒（HPeV）是相对近期发现的发热婴儿中导致病毒性脑膜炎和脑炎的原因。与肠病毒类似，HPeV是一种小核糖核酸病毒，具有季节变化，治疗主要为支持治疗。与肠病毒感染婴儿相比，HPeV阳性婴儿典型表现更急，通常更需要ICU护理。其合并细菌感染率低（与肠病毒类似），建议HPeV感染的婴儿在不使用抗生素的条件下监测，但需要更多的数据来证实这一观点。
呼吸系统病毒，特别是呼吸道合胞体病毒（RSV）、甲/乙型流感病毒、轮状病毒和鼻病毒也经常在发热婴儿中发现（表1）。除轮状病毒外，这些病毒通常导致呼吸系统症状，最常见的表现为支气管炎。表现良好的RSV阳性发热婴儿发生细菌性脑膜炎和菌血症的风险较低，但仍需注意有一定的细菌性尿路感染风险，在这些婴儿的治疗和检查时应包括尿液分析和尿培养，在大多数表现良好且无尿路感染证据的婴儿中，抗生素使用和常规腰椎穿刺可安全的延迟或避免。同样的，感染流感病毒或轮状病毒的婴儿发生细菌感染的风险也很低。无其他表现的发热婴儿检测到鼻病毒不能说明其合并细菌感染的风险降低，因为鼻病毒有较长的病毒脱落期，检测到病毒可能与病毒感染急性期不相关。
在发热低龄婴儿中，其他病毒及其与细菌感染风险的潜在关系见表1。
细菌感染
因缺乏近期大数据集，在低龄婴儿中，对细菌感染导致发热的确切流行病学和发生率的描述非常困难。然而，meta分析和从美国单中心或局部地区获得的数据显示，既往细菌感染主要为B群链球菌，李斯特菌属也占相当大比例，但目前以大肠埃希菌和其他革兰氏阴性菌感染为主，单核细胞增多性李斯特氏菌很少为病原体。
除大肠埃希菌外，其他重要的革兰氏阴性菌包括肺炎克雷伯菌、柠檬酸菌属、肠杆菌属、沙门氏菌属和粘质沙雷菌。大约20%的严重细菌感染是由革兰氏阳性菌导致。最常分离出的革兰氏阳性菌包括B群链球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌属。在美国，目前单核细胞增多性李斯特氏菌极少导致严重细菌感染。
尿路感染是最常见导致严重细菌感染的原因，大肠埃希菌是主要病原体。在所有医疗评估的发热婴儿中，尿路感染占了大约9%，并在这一人群的严重细菌感染中占据85%。虽然尿路感染在发热婴儿中占据了相当高的发病率，但仍缺乏对尿路感染导致的低龄婴儿热处理和治疗的共识。对合并菌血症或脑膜炎和/或长期肾功能损伤风险的认知决定了治疗方案，通常包括入院治疗，有创脑脊液检测，和通常为2周以上的胃肠外抗生素应用。
因为在其他方面表现良好的婴儿中发生细菌性脑膜炎，休克或死亡的风险极低，目前对于这些婴儿的治疗是否可以不如此保守有所争论。虽然继发于尿路感染的菌血症的风险仍较高，但是其与预后不良的相关性不大，近期对尿路感染继发菌血症且表现良好的婴儿研究表明，长期与短期胃肠外抗生素治疗的效果类似。
在发热婴儿中，菌血症和细菌性脑膜炎的发病率分别为1.8-2%和0.5-0.7%。与尿路感染不同，细菌性脑膜炎的死亡率为5%，并且有长期的后遗症，如听力丧失，癫痫，动作问题，脑积水和认知和行为问题，因此需要强调早期发现和治疗菌血症（可导致细菌性脑膜炎）和细菌性脑膜炎。
风险分级工具
通常联合年龄、临床表现和实验室结果来鉴别发热低龄婴儿严重细菌或病毒感染的风险。
罗切斯特、费城、密尔沃基和波士顿标准都是采用上述联合来鉴别婴儿是否为低风险严重细菌感染。虽然在不同的工具中，采用的实验室数据、对检查结果的解释、抗生素的经验应用和适用的年龄标准不尽相同，但是他们仍有许多相似之处（表2）。在不管实验室数据的情况下，发热婴儿病情重或出生小于28天被鉴定为高风险严重细菌感染。一般建议这些发热低龄婴儿进行全血细胞计数及分类，尿液分析，血培养和尿培养。血和尿的检查通常同时进行，进行脑脊液检查依赖所采用的标准。不常规推荐胸片检查。
耶鲁观察评分是一个应用临床症状和体征来确定严重细菌或病毒感染的评分系统，虽然在较大的婴儿和儿童中预测疾病严重程度很有用，但对于8周以下的婴儿其不是一种准确的风险分级工具。
有人提议采用一种序贯的方法来鉴定发热低龄婴儿为低风险侵袭性细菌感染。其强调，尿路感染是低龄婴儿发热中最常见的细菌感染，这一方法推荐首先通过年龄、临床表现和尿液分析结果来进行评估，之后再进行血液样本检查。这种步进式的方法已经被认可，其具有高敏感性（92%）和高阴性预测值（99.3%）。
在使用某种生物标志物作为评估发热婴儿的一部分受到了很多争议。虽然，白细胞计数异常与婴儿期发热患者严重细菌感染相关，但其不是严重细菌感染的特异性标志（当白细胞＜或＞15,/mm3时，其阳性预测值为30-43.8%）。
与白细胞异常相比，C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）的升高表明严重细菌感染具有更高的敏感性和特异性，而且PCT较CRP在诊断侵袭性细菌感染方面具有更高的敏感性。CRP通常在病毒感染时也会升高，并且其升高不像PCT那样迅速，这导致其假阳性和假阴性结果。虽然，PCT的应用在成人脓毒症文献中已经广泛研究，但其在发热低龄婴儿中的应用主要局限在欧洲的研究。因为PCT检查不是随处可获得，不能迅速进行，并且花费高，其应用在许多欧洲外国家受到限制。将PCT，CRP和白细胞酯酶或尿亚酸盐合并为一个“实验室评分”，比单纯使用WBC，CRP和PCT在预测严重细菌感染时有更好的特异性，但敏感性降低。新的研究发现，继发于细菌感染婴儿会产生一种独特的宿主反应，称作RNA生物特性（RNA-biosignature），其可通过微阵列分析检测。目前已有RNA生物特性在发热低龄婴儿管理中的作用的相关数据，仍需要更多的研究来评估其在临床的实用性。
以下新出现的证据使婴儿风险分级需要进行修改：1）细菌感染的流行病学和发生率的变化；2）患儿对特定细菌感染的预后，如尿路感染；3）病毒感染的婴儿合并细菌感染的风险低；4）病毒感染导致的病情危重的风险，如肠病毒和单纯疱疹病毒型；5）需要合理的选择检查以减少评估发热婴儿时的负面影响。
许多医疗中心和机构已经创建了在特定场所管理发热低龄婴儿的指南，其中一些主张基于病毒感染状态选用更加合理的检查和发热患儿的危险分级。这些指南已显示出良好的结果，包括：降低医疗费用、住院时间和抗生素使用，并且不增加不良反应。但是，不同机构间的指南差别很大，并且不是所有指南都支持更加合理的检查和抗生素使用，其将影响医疗保健费用，并且导致对临床实践观察的差异。
治疗方式
对于严重感染风险低的婴儿，推荐门诊严密监测和初级医疗随访。抗生素的应用依赖于采用哪种分级策略，但总体上说，对于表现良好的发热婴儿，不应当在获得血、尿和脑脊液培养之前给予抗生素。
高风险患儿在等待细菌和病毒检测结果期间需住院经验性给予静脉抗生素。住院时间取决于培养和病毒检测结果。然而，许多临床医师在观察患儿期间经验性应用抗生素直至36-48小时后所有培养为阴性，这种实行方式差别很大并且在迅速变化中。新的证据建议，因自动培养检测的进展，等待阴性细菌培养结果的观察时间为24-36小时，这一时间是合适的，可减少抗生素使用、住院时间和医疗花费，并且不增加细菌感染漏诊。另外，因感染肠病毒但其他方面表现良好的患儿合并细菌感染的风险很低，通常推荐不超过24小时的短期观察。其他基于病毒性检查结果和PCT结果对治疗可能的调整详见表3。
此时住院通常是在患儿与家庭开始建立联系的时候，所以应当最大程度的保持这种联系，鼓励母乳喂养，肌肤接触，维持以前的日常活动，减少不必要的检查和治疗措施。
经验性抗生素应当能穿透血脑屏障，并且对在常见病原体有效，如：大肠埃希菌和B群链球菌。在一个大的地区性研究中，约80%的脑膜炎患儿为氨苄西林耐药的微生物感染，其强调了抗生素的选择应依据当地和机构特异的抗生素耐药性决定。药物的副作用也是选择合适抗生素的一个因素。例如，在小于28天的患儿已经存在了增加核黄疸的风险，应常规避免使用头孢曲松，因其可能增加血清胆红素水平。
小于28天的患儿通常使用的抗生素包括氨苄西林，任何氨基糖苷类（如庆大霉素），或第三代头孢菌素（如头孢噻肟）。大于28天的患儿，通常选用头孢菌素（如头孢曲松）单药治疗。对有感染HSV风险的患儿，在等待HSV检测结果期间应经验性的给予阿昔洛韦。
检查/治疗的非预期后果
严重感染的发热低龄婴儿延迟治疗的风险导致患儿接受有创检查、住院及应用抗生素，但是在某些情况下这些干预是不必要的并且通常会导致非预期的负面影响，如脆弱儿童综合征、家庭紧张、住院延长、增加医疗费用和医源性并发症。
脆弱儿童综合征是一种描述充分的综合征，其监护人认为他们的孩子脆弱导致亲子关系异常。脆弱儿童综合征监护人的临床特点包括：过度的分离焦虑，过分的溺爱，难以严格要求儿童，过度使用医疗系统；儿童表现为睡眠习惯受损，上学困难，极度的分离焦虑和抑郁症。儿童在出生早期住院，如早产儿、先天畸形或有嫌疑为危重疾病（其受到争论，包括可疑脑膜炎）的患儿更容易发展为脆弱儿童综合征。
医生与住院婴儿的家属谈话并努力描述发热婴儿家庭将会面对的压力和困难，这些提前的告知使家属认为婴儿免疫功能低下，可能迅速恶化或死亡。父母也叙述感到有难以控制的责任感，失控，经历母乳喂养中断和经济压力增加。
发热婴儿进行不必要的或可避免的检查将通过延长住院和增加医疗费用导致负性结果。由于可靠、快速的HSV聚合酶链反应检查的发展，许多HSV感染低风险的婴儿（如：无既往史，无感染HSV症状和体征表现良好的婴儿）接受检查并在等待PCR结果期间接受经验性阿昔洛韦治疗。对所有发热婴儿的这种检查和经验性治疗可增加住院日，增加医疗费用，并且不能得到任何受益。
因管理和治疗发热婴儿造成的医疗伤害还未进行很好的研究。常见的医源性损伤包括：抗生素预处理脑脊液培养和腰椎穿刺创伤，其可导致不必要抗生素暴露；X线检查或其他影像检查导致的放射性暴露；抽血和注射时导致的静脉炎或静脉损伤。基于发热婴儿相对较低的细菌感染风险，细菌培养的阳性预测值低，通常会导致假阳性。假阳性结果会进一步导致监护人紧张，有创检查，抗生素暴露，住院时间和医疗花费增加。
结论/未来的重点
治疗低龄婴儿发热通常是一种挑战，因为害怕错误治疗严重患儿，通常导致不必要的检查、抗生素使用和住院。为了更好指导管理决策，未来的研究重点应当是应用跨区域大样本数据来确定细菌感染的发病率和流行病学，未来应尝试鉴别侵袭性细菌感染和HSV感染高的患儿。病毒检测应成为评估发热患儿的一部分，因为鉴定出病毒可降低抗生素暴露、有创检查和住院。后续应朝向研究新的诊断工具努力，如RNA生物特性。最后，目前对于发热婴儿的治疗方法的后果理解仍有较大差距，未来的努力应集中于更好的描绘发热低龄婴儿检查、抗生素应用和住院的风险和不良后果。
朱研
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